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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
9大啤酒品牌战略签约 京东酒世界携手合作伙伴共赢啤酒市场新增量******
近年来中国啤酒产量、销量均在持续下滑，啤酒市场逐渐从增量市场步入存量竞争时代。如何在激烈的市场竞争中实现高质量增量发展，成为啤酒企业共同面对的挑战。在此背景下，1月10日，京东酒世界在京举办啤酒品类战略签约暨行业趋势研讨会，与9家啤酒行业头部厂商共同探讨行业未来发展趋势，并达成战略合作。
9大啤酒品牌签约，2023共拓啤酒新格局
在此次会议上，最值得注意的就是京东酒世界一连与9大啤酒品牌商战略签约，阵容可谓“强大”。京东酒世界与青岛啤酒电子商务有限公司、嘉士伯集团、深圳市奥丁格啤酒销售有限公司、北京坦克车网络科技有限公司、北京辛巴赫贸易有限公司等9家企业签署了战略合作协议，将就包含青岛啤酒、瓦伦丁、1664、奥丁格、督威、罗斯福、坦克伯爵、艾帝达姆等在内的国内外知名啤酒品牌。双方将在在产品开发与投放、渠道开发、营销推广、数字赋能等方面进行全方位、多领域、深层次密切合作。京东酒世界将携手品牌厂商继续深化战略合作内容，通过数字化创新、线上线下渠道建设、产品定制、营销数字化等方式促进产品在消费市场的渗透力，推进渠道进一步下沉，进而进一步推动中国啤酒行业创新升级。
京东酒世界与9大啤酒品牌战略签约加快全国门店布局 赋能啤酒企业高效推广
近年来国家陆续出台了多项政策，鼓励啤酒行业发展与创新。随着外部市场情况的好转，以及消费结构的变化，啤酒行业也将迎来可期前景。基于此背景，京东酒世界于会上就“啤酒消费趋势的看法和未来展望”、“年轻人饮用场景的变化和应对方式”、“数字化建设对啤酒产业的助力与机遇”三大议题，与各大品牌负责人、行业大咖展开积极探讨，为啤酒行业高质量发展提出建设性意见，共谋增长新格局。
首先刘俊总代表京东酒世界介绍了相关情况和对于啤酒品类的趋势研判，她指出，2022年通过持续对酒水流通渠道的深耕与探索，京东酒世界已在全国34省市自治区布局千家门店，为覆盖1-6线城市的消费者带来优质的用酒体验。依托数智化运营体系，京东酒世界能够更好的掌握消费偏好，反向助推产品开发与市场推进，直链消费者。通过线上和线下布局，实现全渠道推广，释放品牌活力，并借助品鉴会等形式丰富线下体验，拓宽酒水消费路径。作为以门店为支撑的酒水零售品牌，京东酒世界计划在2023年底在全国布局超过3000家门店，针对核心城市的县区，将实现80%以上的覆盖率。
通过线上线下全渠道的运营模式打造，京东酒世界为啤酒产品打入市场带来了更高效的助力。作为第一款京东酒世界独家定制款啤酒产品，坦克伯爵在2022年收获了良好的口碑，部分地区仅单店就能达到每周2000箱以上的销量。未来通过门店规模的扩大，结合京东酒世界现有的线上线下营销体系、数字化能力及服务体系，实现更多推广案例的进一步扎实落地。
高端化将成为啤酒行业未来重要发展趋势
相关数据显示，2022年12-25元价格带啤酒销售呈增长态势。随着我国经济水平的不断增长，及消费结构的不断升级，中国消费者对更具个性化、品质化的啤酒需求在不断增长。对于未来啤酒行业的发展方向，京东酒世界非白采销部总经理邢远认为，随着消费场景的拓宽、消费结构的升级变化，高端啤酒市场规模年复合增长率远超行业平均值，啤酒高端化势在必行。
对此，北京辛巴赫贸易有限公司董事长舒曼表示：“随着经济的发展，人均可支配收入的不断提升，中国消费者迫切需要个性化、更好喝、更高端的啤酒。只有逐渐丰富、细化啤酒饮用场景与文化，从原料、工艺上推出好的产品，才能影响消费者的决策。”
抓住年轻消费者就是抓住啤酒消费的未来
对于企业来说，用户所在之处即为市场所在，把握用户消费需求是企业发展的关键。据相关数据显示，18-24岁的Z世代为啤酒消费增速最快的人群，啤酒消费的主力仍以年轻人为主。北京坦克车网络科技有限公司总经理丁辉招认为：“抓住年轻消费者就是抓住啤酒消费的未来。”在高端化的发展趋势下，未来啤酒品牌想要赢得消费者的青睐，品质将成为啤酒产品发展的首位。为满足越来越细分化的消费市场，啤酒企业也需要在增强产品口味利口化的同时，兼顾消费者的审美与文化追求。
互联网时代数字先行，指导品牌高效运营
随着互联网的发展，在数字技术推动下，全球加速迈入了数字经济的新时代，也为啤酒产业高效发展提供了有效助力。青岛啤酒电子商务有限公司创新营销事业总部副总经理史永刚表示：“得益于数字化运营加持，品牌厂商能够更清楚地掌握消费者需求，进行有的放矢的营销推广。”通过结合京东自身的数字化能力，京东酒世界未来将与啤酒厂商密切合作，依托京东酒世界高密度门店网络覆盖，高效推动品牌开拓三四线市场，拓宽品牌渠道布局。
在啤酒行业从高速增长向高质量增长的转型过程中，啤酒品牌在不断探寻增长之路。京东酒世界通过线上线下双轮驱动运营模式，展现了超越传统门店和电商平台的酒类零售渠道新形态。面对机遇与挑战并存的2023年，京东酒世界将充分利用自身优势为品牌厂商赋能，打造出应对多元消费市场的核心竞争力，同时给予更多流量倾斜，推出更多品牌扶持举措，帮助新老品牌实现规模与利润的双增长。京东酒世界也将持续发挥自身能量，推动啤酒产业多维加速发展，实现啤酒市场的高质量可持续增长。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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