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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

5省市人口为何逆势正增长******

　　近日，多省市公布了人口数据，截至目前，已有青海、江西、甘肃、广西、重庆5个省市宣布人口正增长。专家分析认为，这些省市的人口增长中既包含自然增长，也有人口迁入的影响，接下来，曾经在出生人口数量上占据第一位置的广东和人口增量曾位居第一的浙江也可能实现人口的正增长。

　　自然增长与机械增长

　　2022年，中国人口出现近61年来的首次人口负增长。国家统计局1月17日公布的数据显示，2022年年末全国人口(包括31个省、自治区、直辖市和现役军人的人口，不包括居住在31个省、自治区、直辖市的港澳台居民和外籍人员)141175万人，比上年末减少85万人。

　　人口负增长的整体趋势下，仍有多个省份逆势实现了正增长。1月29日，青海省统计局发布消息称，2022年末，青海省常住人口595万人，比上年末增加1万人。至此，已有青海、江西、甘肃、广西、重庆5个省份宣布人口正增长。

　　其中，2022年末江西全省常住人口4527.98万人，比上年末增加10.58万人；2022年末甘肃全省常住人口2492万人，比上年末增加2万人；2022年末广西常住人口5047万人，比上年末增加10万人；2022年末重庆常住人口3213.3万人，比上年末增加0.9万人。

　　但这一增长或许并非完全是“自然增长”，其中还涉及人口的迁入与迁出。人口学专家何亚福告诉北京商报记者，一个国家或一个地区的人口是正增长还是负增长，需要了解两个概念，一个是人口自然增长，一个是机械增长。“某一年的出生率减去死亡率，就是自然增长率。如果出生率大于死亡率，那么自然增长率就是正数。如果没有人口的迁出或迁入，自然增长率是正数意味着人口正增长。”

　　“所谓机械增长，则是指人口迁移，包括迁入和迁出。由于存在人口迁移，一个国家或地区的自然增长率是正数并不意味着人口一定正增长，是负数也并不意味着人口一定负增长。一个典型例子是，德国人口的自然增长率多年来是负数，但由于德国近年来接收了大量外国移民，所以近年来的总人口保持正增长。”何亚福表示。

　　何亚福介绍，2022年，青海人口自然增长率为3.37%。，广西为1.43%。，江西为0.25%。，都为正数，意味着这三省出生率都大于死亡率，而甘肃、重庆的人口自然增长率分别为-0.04%。和-2.11%。，代表着两省的常住人口增加主要是因为净流入人口大于自然减少人口。

　　正增长背后的经济“磁吸力”

　　“一般规律来说，人口是往发达地区、就业机会多的地区流动。”中原银行首席经济学家王军向北京商报记者介绍，“常住人口的增加主要靠外来人口而非户籍人口，所以全国来看是总量萎缩，个别省份有结构性的增长，原因主要就是经济发展的水平、潜力以及背后强大的公共服务能力。”

　　那么，上述省市拥有怎样的经济“磁吸力”。以人口自然增长率仅为0.25%。的江西为例，2021年江西省GDP为29619.7亿元，比上年增长8.8%，高于全国0.7个百分点，增速居全国第四位。而2022年，江西省的GDP则达到32074.7亿元，同比增长4.7%，以高出全国平均水平1.7个百分点的增速与福建并列第一。人口增长同步进行，2021年末，江西的常住人口减少1.46万人，而2022年江西除人口自然增长率为正数外，在人口机械增长方面也新增流入人口9.45万人。

　　同理再看重庆。2022年，重庆新增流入人口7.7万人，与之同步的是重庆经济地位的“飞升”。数据显示，2022年，重庆GDP为29129.03亿元，比上年同期增长2.6%，首次超过GDP为28839亿元的广州，进入全国四强。

　　甘肃的“磁吸力”同样有迹可循。2021年末，甘肃省新增流出人口14.53万人，而2022年，甘肃则逆势新增流入人口约2.1万人。在此期间，甘肃省持续优化经济结构，工业经济发展质量不断提升。2022年1-12月，甘肃省工业固定资产投资增长57%、制造业投资增长46.9%，其中，制造业技改投资、装备制造业投资和高技术制造业投资分别同比增长54.4%、68.9%和14.7%。总体上，2022年，甘肃省地区生产总值11201.6亿元，按不变价格计算，比上年增长4.5%，增速高于全国1.5个百分点，居全国第三位，位次比上年大幅前移17位。

　　广东浙江或也保持正增长

　　人口实现增长的或许不止前述5省市。

　　从2021年来看，数据显示，广东2021年末全省常住人口12684万人，比上年末增加60万人。全年出生人口118.31万人，出生率9.35%。；死亡人口61.12万人，死亡率4.83%。；自然增长人口57.19万人，自然增长率4.52%。。当年，广东在出生人口上占据了第一的位置。

　　那么广东是否仍会实现人口增长？何亚福认为，答案或许是肯定的。“到目前为止，广东省尚未公布2022年常住人口数据。但按照往年的数据来分析，广东省2022年常住人口可能也是正增长。”

　　何亚福认为，自从改革开放以来，广东省一直是人口净流入的省份，中西部省份有大量的年轻流动人口去广东打工。对比“七人普”和“六人普”数据，可以看出，从2010年到2020年这十年间，广东省常住人口就增加了2169万人，增量居全国各省份的第一位。

　　而在增量方面，2021年占据第一的不是广东，而是浙江。数据显示，浙江2021年末全省常住人口为6540万人，且超过了广东60万人的增量，增加了72万人。

　　在何亚福看来，浙江与广东类似。“浙江2021年出生人口为44.9万人，死亡人口为38.4万人，自然增加人口仅为6.5万人，但常住人口却增加了72万人。可见，浙江人口的增长主要还是受益于人口流入，且可能继续存在人口流入。”何亚福表示，“所以，预计浙江和广东2022年常住人口都是正增长。”

　　“广东、浙江两省保持住经济、公共服务等方面的优势，就仍旧具备人口增长的基础和潜力。”王军认为，“其实，人口是一个慢变量，短期之内的现象不是一个很好的观察点，需要较长时间、连续观察可能才会有一些比较明确的规律。但总体上，主要的经济大省应该都具备内生增长动力和吸引外来人口的优势。”　　

　　北京商报记者 方彬楠 冉黎黎

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）